Des chercheurs ont voulu comparer le coronavirus félin de la péritonite infectieuse féline (PIF) à SARS-CoV-2. Nous faisons le point sur leurs similitudes et leurs différences et les implications pour la recherche actuelle

Des coronavirus qui infectent des espèces cibles différentes sont-ils réellement si distincts ? La récente pandémie COVID-19 braque les projecteurs sur une grande famille de virus qui infectent toutes sortes d’animaux. Des chercheurs ont voulu comparer le coronavirus félin de la péritonite infectieuse féline (PIF) à SARS-CoV-2. Nous faisons le point sur leurs similitudes et leurs différences et les implications pour la recherche actuelle.

 

SARS-CoV-2 à l’origine de la pandémie COVID-19 fait la une des tabloïdes depuis maintenant près d’un an. L’apparition de ce virus chez l’humain a radicalement bouleversé nos vies, influençant nos habitudes et causant des centaines de milliers de victimes. Mais ce n’est que la pointe de l’iceberg. Il fait partie d’une grande famille de virus qui infecte une myriade d’animaux différents.

Dans la quête de réponses et de solutions pour contrer le virus, les chercheurs se sont tournés vers des connaissances acquises par la médecine vétérinaire sur les proches parents du virus. Ils se sont notamment arrêtés sur le coronavirus félin (FCoV) à l’origine de la péritonite infectieuse féline (PIF) mortelle chez le chat, en particulier pour le jeune chaton. Selon les estimations, elle tue jusqu’à 1,4 % des chats atteints dans le monde.

Les informations sur le FCoV pourraient donner du contexte et apporter des réponses sur certains aspects de la pathogénèse du SRAS-CoV-2 qui ne sont pas encore clairs. Voici donc un état des lieux sur les similitudes et différences entre ces coronavirus.

 

L’origine virale

De nouveaux coronavirus voient le jour par un mécanisme de recombinaison qui permet de fusionner et mélanger des souches existantes et générer des nouvelles variantes capables d’infecter des espèces autres que leur réservoir naturel.

Des analyses génomiques et phylogénétiques ont permis d’identifier les événements de recombinaison qui ont conduit à l’apparition de nouvelles espèces de CoV chez de nombreuses espèces animales. Les coronavirus de chauves-souris ont ainsi été identifier comme les ancêtres de plusieurs CoV de porcs, de ruminants, d’oiseaux ou de rongeurs. C’est également le cas de SRAS-CoV-2 et FCoV.

SRAS-CoV-2 appartient au genre des bétacoronavirus. Il s’agit d’un virus complètement nouveau qui serait issu d’événements de recombinaison entre des CoV d’autres espèces, notamment de la chauves-souris, d’après les plus récentes informations, en transitant potentiellement par le pangolin.

En revanche FCoV appartient au genre alphacoronavirus. 2 types sont actuellement connus : le sérotype I et le sérotype II FCoV. L’ancêtre du FCoV de type I est inconnu, mais on sait que l’alphacoronavirus provient probablement des chauves-souris. Le FCoV de type II est issu d’une double recombinaison entre le FCoV de type I et le coronavirus canin (CCoV). Bien que les deux sérotypes ne montrent aucune différence dans leur pathogénicité, le FCoV de type I reste la souche la plus répandue détectée dans les cas de PIF sur le terrain.

Contrairement à d’autres espèces animales, le nombre de variants viraux chez le chat est très limité, probablement du fait que les FCoV des chats de compagnie ont une interaction limitée avec les CoV d’autres espèces animales. Ou alors du fait des particularités sociales des chats sauvages qui ont tendance à avoir peu d’interactions interspécifiques.

Cependant, malgré la faible fréquence de recombinaison avec d’autres CoV, le FCoV présente une forte variabilité dans la population féline. La fréquence des mutations est très élevée et le fort taux de réplication du FCoV dans l’intestin des chats atteints conduit à la génération de «quasi-espèces» chez chaque chat. Certaines de ces nouvelles variantes peuvent porter des mutations qui, si elles sont associées à une réponse immunitaire particulière des chats infectés, sont susceptibles de jouer un rôle clé dans la pathogenèse de la PIF.

Plusieurs variations ont également été signalées dans le SRAS-CoV-2. Cependant les informations sur l’hétérogénéité génétique des souches de SRAS-CoV-2 ne sont pas considérées pour l’instant comme concluantes, uniquement préliminaires et génératrices d’hypothèses. Des études plus poussées sur la diversité génétique des populations de SRAS-CoV-2 sont nécessaires.

 

Des chercheurs ont voulu comparer le coronavirus félin de la péritonite infectieuse féline (PIF) à SARS-CoV-2. Nous faisons le point sur leurs similitudes et leurs différences et les implications pour la recherche actuelle

 

Epidémiologie

Les différents CoV ont tendance à être hautement contagieux et se propagent rapidement au sein des populations sensibles. SRAS-CoV-2 et le FCoV n’y font pas exception. Cependant, leurs schémas épidémiologiques diffèrent.

Sur la base des informations actuelles, la propagation du SRAS‐CoV‐2 correspond plus à un profil épidémiologique/pandémique. En revanche, FCoV, tout comme au moins quatre coronavirus humains courants (hCoVs-229E, -NL63, -OC43 et -HKU1) et presque tous les coronavirus des chauves-souris, correspond plus à un schéma endémique. Le nombre d’individus asymptomatiques infectés est élevé avec un taux de mortalité plus faible. Aujourd’hui, le taux de chats FCoV RT-PCR positifs et/ou séropositifs dans un environnement multi-chats approche souvent les 100%.

Dans cette dernière situation, le taux d’infection dépend de l’immunité partiellement protectrice que les chats peuvent développer qui permet d’éliminer périodiquement l’infection. Mais, une fois que l’immunité locale diminue, les chats peuvent être réinfectés, ce qui contribue à maintenir l’infection dans l’environnement et les populations.

Il est peu probable que SRAS‐CoV‐2 soit éradiqué et que l’infection puisse entrer dans la phase endémique. Mais si ce scénario venait à exister, sur modèle du FCoV, le risque de foyers supplémentaires d’infection épidémique (comme il se produit chez les chats lorsque les FCoV pénètrent dans des chatteries à faible endémicité) existe, tout comme le risque de futures mutations du virus qui pourraient modifier sa virulence.

 

Pathogénèse

 Bien que les aspects virologiques et épidémiologiques de l’infection par FCoV et SRAS-CoV-2 présentent des caractéristiques communes, leur pathogenèse semble être différente.

Cette différence commence au niveau de l’entrée cellulaire. Le SRAS-CoV-2 se lie au récepteur ACE2 humain. S’il existe une ressemblance entre les récepteurs humains et félins qui indiquerait une possible l’infection par le SRAS-CoV-2 chez le chat, les cas n’ont été que rares. Les FCoVs s’amarrent à différents récepteurs, dont l’fAPN pour le serotype II et s’aident de différentes molécules membranaires.

Au premier abord, le tropisme cellulaire des deux virus semble également différent. Le FCoV est une maladie systémique affectant différents organes, alors que le SRAS-CoV-2 affecte apparemment principalement les poumons. Cependant, la voie orale-fécale peut également être empruntée pour le SRAS-CoV-2, tout comme FCoV qui peut induire des symptômes gastro-intestinaux légers. Cependant, lorsque ce dernier mute, il est alors capable de se répliquer dans les macrophages, et se diffuse ainsi dans l’hôte, induisant la PIF.

Malgré des différences, le syndrome de réaction inflammatoire systémique aiguë sévère (SIRS) est courant pour la COVID-19 et la PIF. Les chats peuvent héberger le FCoV sans montrer de signes cliniques pendant des années, mais lorsque la PIF se développe, l’activation de la réponse immunitaire innée est rapide. La réponse immunitaire conduit à une surproduction de cytokines pro‐inflammatoires responsable de changements cliniques et biologiques sévères, une «  tempête de cytokines  » que l’on retrouve chez les patients atteints de COVID-19.

Cette tempête cytokinique peut induire une défaillance multi-organes mortelle chez ces patients. Des immunothérapies anti-cytokines semblent montrer des résultats prometteurs contre cette vague inflammatoire.

Ce type de traitement n’a jamais été étudié chez les chats, principalement pour des raisons de coût ou de l’indisponibilité des médicaments enregistrés pour les félins. Cependant, la bonne réponse clinique des chats aux anti-inflammatoires stéroïdiens soutient l’hypothèse selon laquelle la suppression de la réponse hyperinflammatoire pourrait améliorer temporairement l’état clinique. Ce n’est pas complètement curatif dans la PIF, en raison de ses mécanismes immunopathogènes particuliers, mais cela peut fournir aux patients COVID-19 un temps précieux pour activer la réaction immunitaire antivirale ou, espérons-le, pour renforcer l’effet des médicaments antiviraux.

 

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Signes cliniques

Le FCoV peut induire un large spectre de modifications cliniques et biologiques, allant d’une maladie gastro-intestinale légère sans anomalies biologiques particulières (FECV) à une maladie systémique sévère et invariablement létale (PIF).

La PIF peut avoir deux présentations cliniques principales, parfois superposées :

  • la forme humide, caractérisée par l’accumulation de fluides fibrineux riches en protéines dans les cavités corporelles et conduisant à des symptômes compatibles avec une hypovolémie sévère et aiguë et / ou une compression des organes dans la cavité touchée
  • la forme sèche, qui dépend du site principal de formation des lésions granulomateuses (les reins, le foie, les poumons, l’intestin, mais surtout dans l’œil ou dans le système nerveux central)

Dans les deux formes, une fièvre, une dépression, une asthénie, une émaciation ainsi qu’une anémie, une lymphopénie, ou une augmentation de la concentration sérique des fractions de globuline et des protéines de la phase aiguë sont couramment observées.

À l’inverse, la présentation clinique la plus fréquente du COVID‐19 concerne une détresse respiratoire aiguë sévère associée à une pneumonie interstitielle, bien que des manifestations neurologiques, hépatiques et gastro-intestinales aient été décrites chez des patients infectés.

 

Diagnostic

Du fait de signes cliniques et biologiques différents pour les coronavirus, l’approche diagnostique de la maladie diffère.

Aucun test moléculaire ou sérologique ne permet de différencier les souches virulentes et non virulentes de PIF. Par conséquent, la RT-PCR ou la sérologie peuvent confirmer l’infection mais pas la maladie. Seule la détection du virus dans l’épanchement ou au sein de lésions peut confirmer la pathologie.

Ces obstacles ne semblent pas se produire chez les patients atteints de COVID-19. Un test RT-PCR- écouvillons suffit pour poser un diagnostic, même pour les patients asymptomatiques.

 

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Prévention

Un vaccin anti‐PIF/anti‐FCoV a été développé et commercialisé, mais il n’est disponible que dans quelques pays. En effet, le risque de stimuler une production excessive d’anticorps qui peut induire la maladie plutôt que la prévenir, est toujours débattu. Pour cette raison, la World Small Animal Veterinary Association, ne recommande pas ce vaccin contre la PIF.

Plusieurs instituts de recherche ou sociétés pharmaceutiques travaillent actuellement au développement d’un vaccin pour la prévention de l’infection par le SRAS-CoV-2 et environ 200 vaccins candidats sont à différents stades d’essai. La diversité génétique des souches de SRAS-CoV-2 étant moindre comparé à FCoV et la réponse immunitaire humorale ne semblant que partiellement impliquée dans la pathogenèse du COVID-19, la vaccination pourrait être un outil de prévention prometteur.

En l’absence d’un vaccin efficace, la principale mesure préventive adoptée dans le monde pour contenir et éventuellement éradiquer l’infection par le SRAS-CoV-2 repose sur l’isolation et la distanciation de population. Jusqu’à présent ces mesures ont permis de fortement réduire le taux d’infection et de mortalité du virus.

Une telle approche a déjà été recommandée chez les chats. Bien que ces approches se soient avérées efficaces dans la gestion de l’infection dans des chatteries individuelles, leur efficacité globale fut compromise par le manque de règles communes imposées à tous les propriétaires de chats par les organismes de réglementation. Les stratégies d’isolement/quarantaine doivent être appliquées à grande échelle, comme le font les autorités publiques dans de nombreux pays pour le COVID-19.

 

Traitement

Bien que la PIF ait été historiquement considérée comme une maladie inévitablement mortelle et qu’aucun médicament efficace n’ait été disponible depuis des décennies, des traitements efficaces ont été récemment développés avec des résultats prometteurs.

Pendant longtemps, les chats atteints de PIF ne recevaient qu’un traitement de soutien ou anti-inflammatoire, qui améliorait souvent la qualité de vie, sans pour autant éliminer l’infection, ni arrêter l’immunopathogenèse de la maladie. C’est ce qui se fait également pour les patients COVID-19, pour qui la plupart des efforts thérapeutiques sont basés sur la prise en charge de la détresse respiratoire aiguë ou sur la modulation des réactions inflammatoires.

La stimulation de l’immunité par interféron chez les chats PIF reste l’une des approches thérapeutiques les plus utilisées. L’utilisation de l’interféron contre la COVID-19 en association avec d’autres molécules (ribavirine) est actuellement en cours d’étude.

Mais l’approche thérapeutique des chats PIF a été chamboulée ces dernières années avec l’entrée sur le marché du peptidomimétique GC‐376 et l’analogue nucléosidique GS‐441524, tous deux capables d’inhiber la réplication du FCoV de différentes manières. Bien que le GS‐441524 ne soit pas homologué pour une utilisation chez les chats dans de nombreux pays, ce traitement est maintenant largement utilisé. Le GS‐441524 est par ailleurs le composé actif du Remdesivir, qui montre des résultats prometteurs contre la COVID-19.

Plus récemment, il a été démontré que Mutian® Xraphconn (Mutian X), contenant de l’inotodiol, un stérol anti-inflammatoire d’origine fongique, élimine complètement et rapidement le FCoV de l’intestin des chats infectés, probablement en réduisant la réplication virale.

 

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Pourquoi comparer les coronavirus

Le FCoV et le SARS-CoV-2 partagent certaines caractéristiques. Les deux coronavirus se propagent rapidement au sein d’une population, mais leur taux d’infection diminue en isolant les patients infectés. De plus, des traitement anti-inflammatoires ou antiviraux communs semblent lutter efficacement contre ces virus.

Cependant, FCoV et SRAS-CoV-2 ne se ressemblent pas en tout point. La biologie des virus, les cellules cibles, la pathogénèse et les caractéristiques cliniques diffèrent.

Néanmoins, les années d’études du virus chez le chat montrent bien que l’approfondissement des connaissances sur la biologie du virus et les interactions hôte-virus permettent d’améliorer les chances de contenir et, éventuellement, de combattre l’infection. Ces informations obtenues jusqu’à présent ont déjà permis de prendre de l’avance sur SRAS‐CoV‐2 en servant de tremplin pour le développement ciblé et rapide de stratégies de prévention ou thérapeutiques contre la COVID‐19. En approfondissant les études comparatives entre les différents coronavirus connus, il est fortement possible que de nouvelles connaissances ou stratégies efficaces émergent.

 

TABLE 1. Comparison between FCoV/SARS‐CoV‐2 infection and FIP/COVID diseases

FCoV/FIP SARSCoV2/COVID19
Virology Genus Alphacoronavirus Betacoronavirus
Presence of serotypes/clades/strains Yes (serotype I and II) Yes (research ongoing)
Origin Serotype I: unknown (likely bat origin of alphacoronaviruses) Suggested spillover from other species (bats, pangolins)
Serotype II: recombination FCoV I/ CCoV
Cell Receptor Serotype I: Unknown (possibly fDC‐SIGN) ACE2 receptor
Serotype II: fAPN (possibly also fDC‐SIGN)
Frequency of mutation High (quasispecies) Mutations reported, research ongoing (suggested groups with different virulence)
Epidemiology Transmissibility High High
Epidemiologic pattern Epidemic ‐> endemic Epidemic (up to now)
Reinfections Frequent Rarely reported (up to now)
Model of infection SIS (susceptible‐infected‐susceptible) Unknown (up to now)
Lethality Epidemic phase: high; Endemic phase: low Epidemic phase: high
Pathogenesis Route of infection Faecal–Oral Respiratory (oral not excluded)
Cellular tropism Enterocytes, monocytes/macrophages Alveolar macrophages, enterocytes
Role of mutated viral variants Probable Postulated
Main target organs FECV: intestine, FIPV: multiple organs/tissues Lung (less frequently GI tract or other organs)
Lesions Granulomatous lesions, vasculitis and effusions, lymphoplasmocytic infiltrates Cytopathic effect on lung cells, multinucleated syncytial cells, mononuclear infiltrates
Immunopathogenesis Type III hypersensitivity Demonstrated Postulated
T‐cell lymphopenia Demonstrated Demonstrated
ADE Hypothesized Hypothesized
Cytokine storm/SIRS Demonstrated Demonstrated
Prevention Vaccination Available but not recommended (risk of ADE) Not available
Quarantine/isolation May eradicate the disease from catteries May reduce the prevalence of infection/disease
Treatment Symptomatic drugs Effective as a support therapy Effective, curative in mild forms
Anti‐inflammatory drugs Effective as a support therapy Possibly curative
Anti‐cytokine drugs Not tested Effective, curative in mild forms
Hyper‐immune plasma Not tested Possibly curative
Interferon or Th1 modulators Rarely effective Studies ongoing
Antiviral drugs Effective in a few clinical trials (GS‐441524, GS‐5734, Xraphconn) Possibly effective (GS‐5734)
  • Abbreviations: ACE2, angiotensin‐converting enzyme 2; ADE, antibody‐dependent enhancement; CCoV, canine coronavirus; fAPN, feline aminopeptidase N; FCoV, feline coronavirus; fDC‐SIGN, C‐type lectin dendritic cell‐specific intercellular adhesion molecule‐3‐grabbing nonintegrin; SIRS, systemic inflammatory response syndrome.

 

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